Противоопухолевый терапевтический эффект гинзенозидов

В борьбе с раком все средства хороши. Сегодня медицинское сообщество, отказываясь от многолетних предубеждений, все чаще обращается к изучению уникальных свойств женьшеня и активно занимается его интеграцией в практику лечения и профилактики онкологических заболеваний

Ежегодно Американское онкологическое общество оценивает число новых случаев заболевания по всему миру и обновляет данные о протекании болезни и ее исходах среди населения на основе информации, собранной центральными онкологическими регистрами и Национальным центром медицинской статистики

Согласно последним статистическим данным Global Cancer Statistics, в 2020 году число новых случаев заболевания достигло 19,3 млн человек по всему миру. В то время как в 2018 году этот показатель был меньше и составлял 18,1 млн. Что касается России, то в 2020 году число случаев среди населения достигло почти 600 тысяч человек

Как известно, ключевым биоактивным компонентом женьшеня являются гинзенозиды - уникальные сапонины, которые встречаются исключительно в этом растении и получили от него свое название. Именно гинзенозиды стимулируют фармакологическую и биологическую активность женьшеня, влияя на окислительный стресс, метаболизм, иммунитет и центральную нервную систему, особенно при использовании в терапии рака

В новейшем исследовании китайских ученых, опубликованном в июле 2023 года, приводятся многочисленные факты и ссылки на ранее проведенные исследования. Они подтверждают, что гинзенозиды оказывают ярко выраженное противоопухолевое действие и нарушают окислительно-восстановительный гомеостаз в раковых клетках. Примечательно, что гинзенозиды могут избирательно убивать опухолевые клетки с минимальной токсичностью для нормальных клеток, а также повышают чувствительность к химиотерапевтическим средствам клеток, устойчивых к лекарственным препаратам, при различных видах рака

Было доказано, что гинзенозиды могут эффективно использоваться как самостоятельно, так и в комбинации с другими фармацевтическими агентами в новых терапевтических стратегиях лечения. Другими словами, женьшень может синергично взаимодействовать с уже существующими препаратами для лечения рака.

Кстати, исследование, проведенное в 1990 году в Корее показало, что более эффективными оказались экстракт и порошок женьшеня по сравнению со свежими кусочками, соком или чаем

Более подробно женьшень изучался для лечения усталости, связанной с раком. В 2010 году американскими учеными было проведено рандомизированное исследование: 290 пациентов получали женьшень в дозах 1000 и 2000 мг в сутки в течение 8 недель. Почти половина испытуемых с онкологическими заболеваниями отметили положительный эффект от лечения

Таким образом, белый императорский женьшень может использоваться в качестве природного средства для профилактики онкологических заболеваний

Максимум полезных свойств природного адаптогена №1 вы найдете в продуктах COFFEECELL

Оригинал статьи: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2023.1215020/full (Яндекс перевод):

ОБЗОРНАЯ статья 26 июля 2023
Фармакология противораковых препаратов
Том 14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1215020

Противоопухолевый терапевтический эффект гинзенозидов через посредство активных форм кислорода

Нарушение регуляции выработки активных форм кислорода (АФК) и АФК-регулируемых путей в раковых клетках приводит к аномальному накоплению активных форм кислорода, проявляя двустороннюю роль в прогрессировании рака, либо поддерживая трансформацию / пролиферацию и стимулируя онкогенез, либо индуцируя гибель клеток

Раковые клетки могут поглощать активные формы кислорода, регулируя их на уровнях, которые позволяют активировать прораковые сигнальные пути без индуцирования гибели клеток посредством модуляции системы антиоксидантной защиты

Таким образом, нацеливание на активные формы кислорода является многообещающим подходом к лечению рака. Гинзенозиды, их производные и родственные лекарственные носители обладают хорошими возможностями для модуляции множества сигнальных путей путем регуляции клеточных и молекулярных мишеней, опосредованных окислительным стрессом, с целью индуцирования апоптоза; регулируют остановку клеточного цикла и аутофагию, инвазию и метастазирование; и повышают чувствительность устойчивых к лекарственным средствам клеток к химиотерапевтическим средствам при различных видах рака в зависимости от типа, уровня и источника активных форм кислорода, а также типа и стадии рака

Наш обзор посвящен про- и противоопухолевым эффектам активных форм кислорода и обобщает механизмы и недавние достижения различных гинзенозидов, которые вызывают противоопухолевый эффект за счет воздействия на активные формы кислорода, предоставляя новые идеи для разработки дальнейших противоопухолевых исследований или проведения дополнительных доклинических и клинических исследований

1 Введение

Активные формы кислорода (АФК), являясь побочными продуктами клеточного дыхания и аэробного метаболизма, представляют собой группу высокоактивных молекул, насыщенных кислородом, которые играют ключевую роль в функционировании организма (Zheng et al., 2022)

Окислительно-восстановительные реакции поддерживают баланс АФК в организме и функционируют как сигнальные молекулы, запускающие пути клеточной регуляции. Обширные данные свидетельствуют о том, что АФК и аномальные окислительно-восстановительные реакции повреждают ДНК, белки и липиды; таким образом, считается, что АФК наносят геномный ущерб и способствуют развитию рака (Ismail et al., 2019)

Хорошо установлено, что почти все раковые клетки проявляют различные типы окислительного стресса и более высокие уровни АФК (Hayes et al., 2020). Чтобы адаптироваться к высоким уровням АФК и оптимизировать их противораковые эффекты, клетки карциномы разумно усиливают свою антиоксидантную способность, чтобы максимизировать свою прибыльность на разных стадиях (Reczek and Chandel, 2017; Maslah et al., 2020; Attanasio et al., 2021)

Однако высказывались различные мнения о том, что АФК при раке действуют как палки о двух концах. АФК не только помогают в трансформации / пролиферации раковых клеток, но также проявляют цитотоксичность, активируют противоопухолевую сигнализацию и способствуют гибели раковых клеток, вызванной окислительным стрессом (Schieber and Chandel, 2014; Cheung et al., 2020; Ding et al., 2020; Zhang et al., 2020; Cruz-Gregorio et al., 2021; Kuo et al., 2022). Это свойство делает эти клетки более восприимчивыми к окислительно-восстановительным манипуляциям или изменению уровней АФК, чем нормальные клетки (Gorrini et al., 2013; Reczek and Chandel, 2017). Следовательно, модуляция АФК является перспективным подходом к лечению рака

Женьшень (Panax ginseng C.A. Meyer), многолетнее травянистое растение рода Panax, имеет тысячелетнюю историю применения в медицине и широко используется в качестве здорового питания во всем мире благодаря своим лечебным свойствам (Ким, 2018). Женьшень, обладающий различными фармакологическими эффектами, включая противоопухолевый, антиоксидантный, противовоспалительный и другие биологические эффекты (Fu et al., 2018; Metwaly et al., 2019; Wang et al., 2021a), содержит много химических компонентов, из которых наиболее доминирующими являются гинзенозиды

Многочисленные исследования показали, что гинзенозиды защищают клетки, предотвращая окислительное повреждение, тем самым предотвращая возникновение и прогрессирование заболеваний (Kang et al., 2013; Ong et al., 2015). Возможные механизмы, упомянутые в предыдущих исследованиях, включают их способность ингибировать окислительное повреждение путем ингибирования образования малонового диальдегида (MDA), снижения перекисного окисления липидов и регуляции активности антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (SOD), каталаза (CAT), глутатионпероксидаза (GPx) и другие антиоксидантные факторы (Kim et al., 2004)

Кроме того, также было высказано предположение, что модуляция связанных с окислительным стрессом окислительных сигнальных путей, таких как Keap1 / Nrf2 /ARE, PI3K / Akt и Wnt / β-катенин, а также сигнальных путей, связывающих ядерный фактор с геном k (NF-κB), также является важным способом, с помощью которого гинзенозиды оказывают антиоксидантное действие (Li et al., 2016; Chen et al., 2019; Хагар и др., 2019).

Учитывая повышенную чувствительность к изменениям уровней АФК, стратегия модуляции уровней АФК, вероятно, будет применима для терапии рака. Так совпало, что гинзенозиды обладают превосходной антиоксидантной способностью, и исследования также показали, что гинзенозиды занимают центральное место в терапии рака, модулируя эту мишень для контроля апоптоза и аутофагии, остановки раковой инвазии и метастазирования, регулируют остановку клеточного цикла и повышают чувствительность устойчивых к лекарственным средствам клеток к химиотерапевтическим агентам; однако конкретные изученные механизмы не были полностью выяснены (Zheng et al., 2016; Hong and Fan, 2019b; Хан и др., 2020; Пин и др., 2020; Лу и др., 2022)

Поэтому в этой статье мы фокусируемся на про- и противоопухолевом действии АФК и исследуем конкретные механизмы и последние достижения различных гинзенозидов, включая их производные и доставку лекарств, оказывающих противоопухолевое действие путем нацеливания на АФК, чтобы представить новые идеи для дальнейшего проектирования противоопухолевых исследований или проведения дополнительных доклинических и клинических исследований

2 Источник АФК и модуляция АФК

АФК, которые представляют собой одиночные неспаренные электроны, присутствующие в свободных радикалах, ионах или молекулах, представляют собой группу высокореактивных химических веществ, содержащих кислород, включая супероксиданионы (O₂⁻), перекись водорода (H₂O₂) и гидроксильные радикалы (OH⁻) (Martínez-Cayuela, 1995)

Из них Н₂О₂ играет критическую роль в передаче сигналов путем селективной модификации и регуляции функции многочисленных белков, тогда как другие формы АФК с большей вероятностью вызывают повреждение и токсичность (Cheung and Vousden, 2022)

Основным клеточным источником АФК являются митохондрии, которые продуцируют АФК во время дыхания как естественный побочный продукт активности цепи переноса электронов (ETC) (Bertram et al., 2006) (рисунок 1). Молекулы супероксида образуются в комплексах I и III и впоследствии высвобождаются в межмембранное пространство и митохондриальный матрикс (Han et al., 2001; Chen et al., 2003)

Далее, молекулы супероксида во внешней мембране митохондрий просачиваются в цитоплазму через переходную пору митохондриальной проницаемости (MPTP), тогда как молекулы супероксида в матриксе митохондрий или цитозоле диспропорционируются до H₂O₂ с помощью MnSOD и Cu / ZnSOD, соответственно (Liou and Storz, 2010)

В дополнение к митохондриям, активные никотинамидадениндинуклеотидфосфатные (NADPH) оксидазы (NOXs) являются еще одним основным источником АФК (Brown and Griendling, 2009; Bae et al., 2011). Обычно семейство NOX активируется Rac^phox, p47^phox, p22^phox, p67^phox и 40^phox, что позволяет каталитической субъединице удалять электрон из клеточной мембраны NADPH и переносить его в O₂ с образованием O₂⁻(Moloney and Cotter, 2018) (Рисунок 1 и рисунок 2)

Более того, имеются убедительные доказательства того, что АФК, продуцируемые NOXs в качестве сигнальных молекул, могут регулировать поведение клеток, такое как клеточная пролиферация, дифференцировка и апоптоз. Аберрантная экспрессия NOXs может индуцировать различные заболевания, включая рак (Bonner and Arbiser, 2012; Spencer and Engelhardt, 2014)

BH ОНКО РИСУНОК 1

BH ОНКО РИСУНОК 2

Митохондрии и NOXs, два основных источника АФК, опосредуют АФК-зависимую передачу сигналов, эффект, который может быть достигнут путем пространственной локализации на рецепторах окислителей. H₂O₂ обладает сильными диффузионными свойствами и переносится в цитоплазму исключительно аквапоринами (аквапорины 3 и 8) в качестве вторичных мессенджеров, которые регулируют множественные сигнальные пути (Wang et al., 2021b). Однако, когда это сопровождается избыточным уровнем АФК, Н₂О₂ может удаляться из места выработки, вызывая окислительное повреждение и гибель клеток. Следовательно, являются ли АФК ядом или лечением, в значительной степени зависит от локальной концентрации и типа АФК, а также от обилия антиоксидантов (Chandel and Tuveson, 2014)

Другие источники АФК возникают в результате неправильного сворачивания белков в результате стресса эндоплазматического ретикулума (ER) (Murphy, 2013); цитохрома Р450 (CYP) (Kim et al., 2020); химии Фентона, которая включает ионы переходных металлов (Halcrow et al., 2021) и внешних раздражителей, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор некроза рака-α (TNF-α) и облучение интерлейкином-1β (IL-1β); и гипоксия (Ilatovskaya et al., 2013; Clauzure et al., 2014; Roberge et al., 2014; Cheung and Vousden, 2022)

3 типа антиоксидантов

Неудивительно, что здоровые клетки эволюционировали, преодолевая повреждающее действие АФК, включая сбалансированную продукцию АФК, адекватную антиоксидантную активность и клеточное восстановление, что приводит к поддержанию АФК в равновесной концентрации

При низких или умеренных уровнях АФК могут действовать как клеточные сигнальные мессенджеры, участвующие в регуляции различных клеточных функций; однако высокие уровни АФК могут вызывать повреждение ДНК, перекисное окисление липидов и белков, вызывая повреждение клеток (Bae et al., 2011; Chio and Tuveson, 2017; Reczek and Chandel, 2017)

При нормальных физиологических условиях, способствующих коллективной работе мощной антиоксидантной системы, уровни внутриклеточных АФК стабильно поддерживаются в равновесии, гарантируя, что процесс передачи сигналов АФК поддерживается гладко, избегая окислительного повреждения. Генерация и модуляция АФК, а также функции окислительных и антиоксидантных ферментов показаны на рисунке 1 и рисунке 2 соответственно

СОД, классифицируемые как SOD1 клеточной мембраны, митохондриальный SOD2 и внеклеточный SOD3, являются жизненно важными ферментами в системе антиоксидантной защиты, особенно супероксидными анион−радикалами (которые катализируют превращение O₂^- в H₂, O₂ и O₂) (Areti et al., 2014; Sheng et al., 2014)

СОД также могут ослаблять NOX-зависимые окислительно-восстановительные реакции путем регуляции диффузной передачи сигналов H₂O₂ и связанной с передачей сигналов активации рецепторных тирозинкиназ и рецепторов, связанных с G-белком (Параскандоло и Лаукканен, 2018)

Несмотря на то, что некоторые СОД называются канцерогенами, они также могут усиливать регуляцию в процессе канцерогенеза (Hayes et al., 2020). Чтобы максимизировать пользу от уровней H₂O₂ для организма, несколько других антиоксидантов участвуют во внутриклеточном превращении H₂O₂ в H₂O, включая пероксидазы (PRXs), глутатионпероксидазы (GPXs) и CAT (Brigelius-Flohé and Maiorino, 2013). PRX, которые имеют высокоаффинный сайт связывания с H₂O₂ и обильно экспрессируются в субклеточных компартментах, считаются идеальными поглотителями H₂O₂ (Wang et al., 2021b). GPX преобразуют H₂O₂ в H₂O путем окисления восстановленного глутатиона (GSH) до глутатиондисульфида (GSSG), а глутатионредуктаза (GR) использует NADPH в качестве донора электронов для превращения окисленного GSSG в GSH

В отличие от PRXs и GPXs, CAT участвует в двух различных антиоксидантных реакциях в зависимости от концентрации H₂O₂ (Сепаси Техрани и Мусави-Мовахеди, 2018). При высоких уровнях H₂O₂ CAT проявляет каталитическую активность, превращая H₂O₂ в H₂O₂ и O₂. Однако низкие уровни H₂O₂ проявляют перекисную активность, снижая одну молекулу H₂O₂ до двух молекул H₂O, истощая два восстанавливающих эквивалента доноров водорода, не являющихся NADPH, таких как спирты, фенолы, гормоны и металлы (Wang et al., 2021b)

Основные элементы неферментативной антиоксидантной системы включают водорастворимые малые молекулы, жирорастворимые антиоксиданты, антиоксиданты на основе белка и микроэлементы, которые формируют вторую линию защиты организма (Birben et al., 2012; Gamcsik et al., 2012; Forman and Zhang, 2021; Jelic et al., 2021)

Снижение уровней GSH и NADPH было в центре внимания многих исследований. GSH прямо или косвенно вступает в реакцию с окисляющими веществами и окисляется до GSSG (Gaucher et al., 2018). GSH непосредственно подавляет радикалы и АФК. Под действием ферментов GSH функционирует как косубстрат для GPX, восстанавливая H₂O₂ и перекись липидов до H₂O и липидных спиртов (lipid-OOH) (Niu et al., 2021). NADPH, незаменимый продукт множества внутриклеточных метаболических путей, является весьма желательным донором электронов, который восстанавливает окисленные GSH и тиоредоксины (TXNs), продуцируемые восстановлением GPXs и PRXs до восстановленного состояния (Sies and Jones, 2020). Как переносчик электронов, NADPH является не только продуцентом (не полностью восстановленным), но и поглотителем (полностью восстановленным) АФК. Парадоксально, но недостаточный NADPH приводит к накоплению АФК, а избыточный NADPH приводит к восстановительному стрессу, который используется NOXs для выработки АФК. Следовательно, только если уровень NADP + / NADPH остается в равновесном состоянии, NADPH может выполнять свои антиоксидантные защитные функции (Wang et al., 2021b)

Многие факторы транскрипции, включая фактор, связанный с ядерным фактором E2 (Nrf2), онкопротеин р53, активаторный белок 1 (AP-1), HIF-1a, ядерный фактор kB (NF-kB) и вилочковый бокс O класса (FOXO), могут активироваться АФК и регулировать окислительно-восстановительное состояние клеток (Marinho et al., 2014). (Marinho et al., 2014)

4 Функции АФК при раке

Функция АФК при раке остается неизвестной и требует углубленного изучения. Длительное воздействие высоких уровней АФК может быть вредным для ДНК, вызывая активацию онкогена и инактивацию гена-супрессора рака, опосредуя сигнальные события и способствуя канцерогенезу, прогрессированию и метастазированию (Chio and Tuveson, 2017; Rose Li et al., 2020; Aboelella et al., 2021)

В отличие от нормальных клеток, которые погибают от длительного воздействия этих условий, раковые клетки стратегически активируют антиоксидантные системы и метаболические изменения, включая повышенную активность антиоксидантов, таких как SOD2 / MnSOD, или инактивацию очищающих ферментов, таких как PRX1, стабилизацию HIF и активацию AMPK, для усиления выработки NADPH и GSH и поддержания окислительно-восстановительного гомеостаза, способствующего процветанию при тяжелых формах рака (Jeon et al., 2012; Reczek and Chandel, 2017), тем самым способствуя канцерогенезу и прогрессированию (Чандель и Тувесон, 2014; Сиес и Джонс, 2020).

Однако, когда накопление АФК превышает определенный порог, их канцерогенные эффекты на пролиферацию и инвазию устраняются и трансформируются в противоопухолевые эффекты посредством программы индуцированной регулируемой клеточной гибели (УЗО), которая в основном состоит из апоптоза, аутофагии и ферроптоза (Wang et al., 2021b). Удивительно, но окислительный стресс является значительным препятствием для метастатического распространения рака (Hayes et al., 2020)